DIALOGO SULLA MARIJUANA
di Daniele Piomelli

Neurosciences Institute, San Diego California

[La scena potrebbe aver luogo in un bar di Napoli]

L’avvocato - Caro mio! Da quanto tempo..

Il Farmacologo - Moltissimo. Come stai?

A - Io bene, tu piuttosto... raccontami un poco come ti vanno le cose. Le tue ricerche? Ti occupi ancora di marijuana?

F - Come no. Ritorno proprio da un congresso dove si è parlato quasi solo di quello. Perché, ti interessa?

A - Scherzi? E poi, prima che il nostro amico Architetto venga all’appuntamento, abbiamo tempo. Racconta.

F - Con piacere. Mi pare pero di averti già detto qualcosa su come agiscono i derivati della cannabis, o mi sbaglio?

A - Aspetta... se ricordo bene una certa sostanza chimica contenuta nella canapa indiana...

F - Il tetraidrocannabinolo.

A - Sì, quello. Si lega ad un recettore presente sulla membrana esterna dei neuroni e ne modifica l'eccitabilità, causando gli effetti psichici che ben si conoscono.

F - Avvocà, ma tu parli proprio come un farmacologo!

A - Che vuoi fare? Chi pratica lo zoppo... C’è una cosa invece che non riesco a visualizzare bene: questo recettore si trova su tutti i neuroni indistintamente, o soltanto su alcuni?

F - Soltanto sui neuroni di alcune aree del cervello: un fatto che potrebbe spiegare alcune azioni della marijuana. Apro una breve parentesi: si può pensare al cervello come ad un complesso ecosistema, diciamo una giungla, in cui uno stesso ruolo può essere svolto da varie parti (cioè gruppi di neuroni), una sola parte può svolgere più ruoli, e tutte le parti sono in connessione l’una con l’altra. Questa complessità è la bestia nera dei neurobiologi, ma è anche probabilmente la ragione per cui il cervello si adatta così facilmente a situazioni completamente nuove ed inaspettate: pensa per esempio ad un neonato, che se la cava benissimo in un universo pieno di oggetti per lui senza senso.

A - Vorresti dire, in altre parole, che il cervello si arrangia, come i napoletani.

F - Bravo, adesso parli come Pazzaglia...

A - Rispondi alla mia domanda invece di fare lo spiritoso.

F - Ci arrivo subito: nella giungla del cervello ci sono però delle strutture di cui si sa per certo che partecipano a certe funzioni precise e che organizzano certi comportamenti. Per esempio, si sa che l’ipotalamo controlla la fame e la sazietà, e che il cervelletto ed i gangli della base governano la coordinazione dei movimenti muscolari. Ora, proprio queste due strutture sono ricche di recettori cannabinoidi, quelli cioè che riconoscono il tetraidrocannabinolo. Questo potrebbe spiegare due effetti tipici della cannabis: quello di stimolare l’appetito (ipotalamo) e quello di ridurre la coordinazione motoria (cervelletto e gangli della base).

A - Già, ma per quanto ne so questi sono effetti collaterali. Quando si fuma marijuana è per la sensazione di euforia, di benessere; mica per perdere la coordinazione motoria.

F - Hai ragione. Purtroppo però sui meccanismi cerebrali che sottendono l’euforia non si sa ancora abbastanza. Una cosa però è certa: le varie sostanze che la producono possono agire attraverso meccanismi diversi, e su strutture cerebrali diverse. Per esempio, la localizzazione del recettore per la cocaina è molto differente da quella del recettore cannabinoide. In particolare, c’è un nucleo nella parte ventrale dei gangli della base, l’accumbens, che è uno dei bersagli della cocaina e che svolge probabilmente un ruolo centrale nel processo di tossicodipendenza. Ora, in questo nucleo quasi non c’è traccia di recettori cannabinoidi. Ce ne sono invece, e parecchi, nella corteccia cerebrale e soprattutto nella regione dorsale dei gangli della base (giusto al disopra dell’accumbens). È possibile, ma resta da dimostrare, che questi partecipino all’effetto euforizzante della cannabis. E, perché no?, anche a quella sua caratteristica capacità di modificare la nozione del tempo.

A - Parli dell’impressione prodotta dalla cannabis che il tempo si allunghi, che i minuti diventino ore ed i quarti d’ora secoli?

F - Sì: effetto caratteristico della cannabis e delle opere di Wagner.

A - Quindi se ho ben capito, la distribuzione cerebrale del recettore cannabinoide suggerisce l’esistenza di un substrato neuroanatomico per tutte le azioni farmacologiche dell’hashish e della marijuana.

F - In buona approssimazione, sì.

A - Sembra chiaro. Aspetta però, dimmi se questa deduzione è corretta. Il recettore cannabinoide è una proteina prodotta dal nostro cervello, giusto?

F - Giusto.

A - Il tetraidrocannabinolo è invece prodotto da una pianta, la canapa indiana. Giusto?

F - Giustissimo.

A - Ab acta ad posse valet illatio. Da quanto dici concludo che il nostro cervello dovrebbe produrre una sostanza simile al tetraidrocannabinolo, che si lega al recettore cannabinoide e provoca effetti simili a quelli della marijuana.

F - Optime, domine magister! Infatti una sostanza di questo genere è stata isolata tre anni fa nel laboratorio del chimico israeliano Raphael Mechoulam, che l’ha battezzata “anandammide” Dal sanscrito “ananda”, che pare voglia dire “gioia profonda”.

A - E questa sostanza assomiglia chimicamente al tetraidrocannabinolo?

F - Proprio per niente. Sei fai pero un modello molecolare e paragoni le loro strutture tridimensionali, hanno effettivamente qualcosa in comune: un azoto qua, un ossigeno la... In effetti, quello che conta nelle molecole di interesse biologico è quasi sempre la forma che esse assumono nello spazio, quella che permette loro di interagire con altre molecole: per esempio un recettore.

A - Curioso.

F - È vero, ma la natura agisce spesso attraverso questo genere di analogie recondite. Il recettore per la cocaina, per esempio, è una proteina di trasporto che riconosce normalmente la dopamina, una sostanza neurotrasmettitrice che alla cocaina assomiglia ben poco.

A - Quindi l’anandammide (si chiama così?) sarebbe anch’essa, come la dopamina, un neurotrasmettitore?

F - Sì, ma un neurotrasmettitore abbastanza speciale. Hai presente il meccanismo della trasmissione sinaptica?

A - No, ma ti posso parlare delle Leges Liciniae-Sextiae.

F - Touche. Mi spiego meglio: ti ricordi quel nostro compagno di liceo che, per attirare l’attenzione dei passanti tirava dalla finestra della scuola dei sacchetti di plastica pieni d’acqua in testa ai passanti?

A - Come no. Ma mi pareva che fossi tu.

F - Fai confusione: era un altro. Comunque i neuroni usano pressappoco lo stesso sistema per attirare l’attenzione dei loro vicini. Accumulano in strutture specializzate, chiamate bottoni presinaptici, delle vescicole piene di una sostanza neurotrasmettitrice. Quando vengono attivati, per esempio da una stimolo sensoriale, un segnale elettrico si propaga fino alle sinapsi e causa la fusione delle vescicole con la membrane sinaptica. Il neurotrasmettitore viene liberato nello spazio extracellulare dove trova, ancorato sulla membrana dei neuroni vicini, il recettore appropriato. Vedo uno sguardo spento ... aspetta che ti faccio un disegno... su questo tovagliolo... (Figura 1)

A - Proprio come il consigliere economico di Reagan.

F - Non raccolgo. Ecco qua: una sinapsi in sezione trasversale. Come vedi è costituita da due neuroni: il neurone 1, che si chiama presinaptico, ed il neurone 2, che si chiama...

A - Postsinaptico.

F - Sei un genio. Questi cerchietti che vedi qua, giustapposti alla membrana presinaptica? Sono le vescicole di cui ti stavo parlando, piene di neurotrasmettitore e pronte a fondere la loro membrana con quella del bottone presinaptico appena uno stimolo elettrico (che si chiama potenziale d’azione) invade il bottone e lo eccita. A fusione avvenuta, il neurotrasmettitore si ritrova tutto in questa fessura, tra il neurone 1 ed il neurone 2. Lì, ha appena il tempo di legarsi al proprio recettore postsinaptico (i quadratini neri), prima di farsi ricatturare dal neurone presinaptico o degradare da qualche enzima apposito.

A - Scusa, ma non mi sembra molto efficiente come processo.

F - E perché no?

A - Tutto questo casino...presinaptico...postsinaptico...Ma non sarebbe più semplice se i neuroni fossero collegati direttamente tra di loro? Che so, da una giunzione che permetta il passaggio dell’eccitazione elettrica senza tutti questi intermediari chimici?

F - E no, bello mio. Se fosse come dici tu, il cervello funzionerebbe essenzialmente come un computer, una specie di macchina senza neppure la possibilità di aumentare o ridurre secondo il bisogno il passaggio del segnale da un neurone all’altro. Ora, una parte importante della ricchezza e della finezza della funzione cerebrale è proprio nella capacità di modulare la quantità di neurotrasmettitore liberato dal terminale presinaptico. Moltiplicata per miliardi di sinapsi.

A - Quindi, anche l’anandammide sarebbe rilasciata attraverso questo meccanismo così barocco?

F - Nossignore. L’anandammide è capace di modulare la trasmissione sinaptica (anzi, si pensa che questo sia uno dei suoi meccanismi d’azione a livello cellulare), ma sembra invece che sia prodotta attraverso un meccanismo completamente diverso.

A - Pietà di me ... fammi ordinare un altro caffè prima di spiegarmelo.

F - Ed io prendo un altro tovagliolo: se non ti faccio un disegno qua non si capisce niente... Ecco fatto (Figura 2). Come tutte le cellule del nostro corpo, i neuroni sono delimitati da una membrana cellulare costituita da un doppio strato di fosfolipidi in cui sono immerse delle proteine: recettori, canali ionici, enzimi eccetera. I fosfolipidi hanno anzitutto una funzione strutturale: servono a tenere insieme gli altri componenti cellulari e ad impedire che se ne vadano per i fatti propri. Ma, trovandosi alla frontiera fra il mondo esterno e quello interno, i neuroni hanno sviluppato nel corso dell’evoluzione la capacità di utilizzarli come molecole informazionali, come strumento di trasmissione del segnale.

A - Poi dici che non è vero che il cervello si arrangia.

F - Non mi interrompere se no perdo il filo. Nella membrana neuronale c’è una classe di fosfolipidi, presenti in quantità molto bassa, che contiene nella sua struttura chimica l’anandammide, già bella e fatta. L’eccitazione elettrica provoca l’attivazione di un enzima che spezza questo fosfolipide. L’anandammide che si forma in questa reazione, è libera di uscire dalla cellula e di andare a legarsi al proprio recettore.

A - Il che mi fa venire in mente un altro problema. Tu dici: “andare a legarsi”. Ma una volta che si è legata, come fa a slegarsi?

F - Il legame tra un neurotrasmettitore ed il proprio recettore è in genere piuttosto debole, e sempre reversibile. Basta ridurre la concentrazione di anandammide nel liquido extracellulare. Lo tesso avviene un po’ per tutti i neurotrasmettitori. Prima ti facevo l’esempio della dopamina; per ridurre la concentrazione di dopamina extracellulare ed evitare un’iperattivazione dei recettori dopaminergici, esistono due meccanismi: ricattura e degradazione. Una proteina localizzata sulla membrana presinaptica lega fortemente la dopamina e la riporta all’interno del neurone, dove questa viene di nuovo accumulata nelle vescicole presinaptiche o degradata. Se si blocca questo trasportatore la dopamina extracellulare diventa abnormalmente elevata: questo è proprio ciò che la cocaina fa, provocando gli effetti psicofisici che la caratterizzano. Per l’anandammide il discorso è molto simile: c’è un meccanismo di ricattura ed uno di degradazione...

A - Allora, un farmaco che blocchi questi due meccanismi dovrebbe, se ho capito bene il tuo ragionamento, aumentare la concentrazione di anandammide in contatto col recettore cannabinoide e, in ultima istanza, produrre effetti simili a quelli della marijuana.

F - Dipende. Siccome il livello di anandammide aumenterebbe soltanto in quelle regioni del cervello in cui questa viene rilasciata naturalmente, è probabile che questo ipotetico farmaco abbia azioni più specifiche della cannabis, che attiva invece tutti i recettori cannabinoidi senza distinzione.

A - Allora si potrebbe ottenere euforia senza aumento di appetito.

F - O aumento di appetito senza euforia. Che sarebbe molto utile, per farti solo un esempio, nel trattamento della nausea prodotta da farmaci citostatici: quelli usati nella terapia del cancro per intenderci. Fumare marijuana è una delle poche cose capaci di alleviare questo gravissimo effetto collaterale degli antitumorali e bloccare cosi il circolo vizioso in cui nausea e calo dell’apporto alimentare contribuiscono a deteriorare lo stato del paziente ed a peggiorare la sua qualità di vita. [Entra l’Architetto]

A - E che aspettano allora ad inventare un farmaco di questo genere? Ah, guarda chi c’è!

F - Architetto! Meglio tardi che mai... stavamo parlando di marijuana...

L’Architetto - Ah! Come il cacio sui maccheroni: senti, tu mi devi tranquillizzare. Qui non si capisce più niente. Chi dice che la marijuana è cancerogena, chi dice che è come l’eroina. Sai, io di tanto in tanto una fumatina... però non vorrei che... insomma tu che dici, fa male?

F - Scusa, ma tu non fumavi?

Arch. - Sigarette dici? Sì, un pacchetto al giorno.

F - E alcool, ne bevi?

Arch. - Un whiskettino o due dopo cena, per digerire.

F - E medicine, ne prendi?

Arch. - Guarda, io sarei contrario, ma il mio dottore mi ha trovato un po’ depresso e mi ha prescritto il Prozac. Una compressa al giorno.

F - E bravo il dottore. Ma scusa, tu fumi, bevi, prendi psicofarmaci e ti vuoi preoccupare per una canna? La tossicologia della cannabis e dei suoi derivati è tra le meglio conosciute: si sa che è assai meno tossica dell’alcol e del tabacco, e che provoca una certa tolleranza, ma nessuna dipendenza. Magari potessimo dire lo stesso di certi farmaci alla moda. Certo, come l’alcol ed il tabacco la cannabis è una sostanza psicoattiva, e bisogna farci attenzione, ma in duemila anni che l’umanità la consuma, che io sappia, non ci è mai morto nessuno.

Arch. - Ma allora se fa meno male della nicotina, come dici tu, perché è illegale?

F - E io che ne so? Io faccio il farmacologo, mica il giurista: domandalo all’avvocato qui presente.

A - No guarda, aspettando l’Architetto si sono fatte le due e non è proprio il momento di cominciare una discussione politica: piuttosto andiamoci a mangiare una bella pizza prima che mettano fuorilegge pure quella.

fonte: Medicina delle Tossicodipendenze - anno III, numero 4